铋基联合疗法有望治疗超级细菌引起的感染
铋基联合疗法有望治疗超级细菌引起的感染
药物与医疗
作者：X-MOL
2018-05-16
耐碳青霉烯类肠杆菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE）是一类对几乎所有常用的β-内酰胺类抗生素——甚至是被誉为“最后防线”的碳青霉烯类抗生素——都具有较强耐药性的临床致病菌，具有极高的人对人传染性，被世界卫生组织列为当今全球最危险的三类超级细菌之一。据美国疾病控制与预防中心的数据统计，CRE引起的血液感染可致高达半数的病人死亡。作为导致CRE最重要的耐药因子之一，金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamase, MBL）寄存于超级细菌体内，能利用其活性中心内的锌离子引发β-内酰胺环的开环反应，水解β-内酰胺类抗生素从而失效。其中，NDM-1是一类在临床上最为棘手的MBL，目前已传播至全球范围内超过70个国家和地区。携带MBL的超级细菌感染控制难度大、死亡率高，对公众健康造成极大的威胁，甚至可能引发抗生素时代的终结，从而进入无药可医的后抗生素时代。目前临床上常用的抗生素与耐药因子抑制剂联用的联合疗法对耐药菌感染进行治疗，但现今尚无任何NDM-1及其他相关的MBL抑制剂在临床上获批使用，只能采用长时间、高剂量的广谱抗生素或混合抗生素进行治疗。这种方法虽然能在一定程度上控制病情发展，但亦可导致具有更强耐药性的细菌产生。如何找到一种经济、有效、副作用小的替代疗法是科学家和临床医学研究者亟待解决的问题。
近日，香港大学的孙红哲教授（点击查看介绍）领导的研究团队发现了一种已于临床使用多年的含铋药物——枸橼酸铋钾（Colloidal Bismuth Subcitrate, CBS），相关的铋基金属配合物能够有效抑制超级细菌内MBL的活性，并遏制其耐药性的进一步增强，使现有抗生素的效力和使用周期大为提高。这是首次采用金属配合物作为全新的MBL抑制剂，并将其作为抗生素辅药在动物模型中取得初步成效的例子。CBS是一种对人体无毒性的金属药物，临床上主要作为“鸡尾酒疗法”中的局部抗菌剂，用以治疗幽门螺旋杆菌所引起的胃溃疡。CBS能有效提高耐药幽门螺旋杆菌的根除率，而且至今无耐铋幽门螺旋杆菌的例子报道。研究团队通过结构生物学和无机生物化学研究的方法，发现含铋化合物中的铋离子能够通过与NDM-1活性中心的半胱氨酸结合，以一个当量的铋离子置换原先活性中心两个当量的锌离子，从而形成铋结合的NDM-1（图1）。这种铋结合的NDM-1活性极低，并易在细菌内被蛋白酶降解，从而使细菌失去耐药性。
图1. 铋结合NDM-1、锌结合NDM-1的晶体结构及两者整体结构的重叠对比
他们通过一系列的体外及体内动物实验研究发现，利用梅罗培南（meropenem）和CBS的全新联合疗法能够在体外及体内的动物实验中有效杀灭NDM-1超级细菌，提高感染细胞和动物的存活率，并有效降低NDM-1超级细菌的突变频率及减缓其长期耐药性的发展(图2)。目前，该研究团队正在继续拓展铋基药物在治疗MBL超级细菌方面的应用，以期更广泛地对抗超级细菌的感染。
图2. CBS与梅罗培南联合疗法对MBL超级细菌的体外杀菌及治疗小鼠感染模型的效果
该研究团队证明，金属化合物尤其是铋基金属配合物能够成为一类新型的MBL抑制剂。目前，该类铋基配合物已申请PCT专利，正在开展进一步的临床前研究。这种铋基的抗生素联合用药有望成为治疗NDM-1及其他MBL超级细菌感染的一种经济、高效的疗法，为解决抗菌素的耐药性这一全球性的议题提供新的角度。
这一研究成果近期发表在Nature Communications 上，香港大学的王润铭、黎梓培、高鹏及南方科技大学的张宏民副教授为并列第一作者。
该论文作者为：Runming Wang, Tsz-Pui Lai, Peng Gao, Hongmin Zhang, Pak-Leung Ho, Patrick Chiu-Yat Woo, Guixing Ma, Richard Yi-Tsun Kao, Hongyan Li & Hongzhe Sun
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Bismuth antimicrobial drugs serve as broad-spectrum metallo-β-lactamase inhibitors
Nat. Commun., 2018, 9, 439, DOI: 10.1038/s41467-018-02828-6
孙红哲教授研究团队简介
孙红哲，香港大学化学系讲座教授，长期从事于无机化学与生物医学交叉领域的研究，在金属相关的化学生物学、金属蛋白的结构与功能及金属铋类药物作用机理的研究方面做出了系统而又具有创新性的工作。该团队利用金属组学建立了识别金属-蛋白质相互作用的整和技术平台，研究成果多次发表于Proc. Natl. Acad. Sci. USA、J. Am. Chem. Soc. 和Angew. Chem. Int. Ed. 等国际学术刊物上。孙红哲教授近期荣膺2016年“药明康德生命化学奖”，并当选2017-2018年度美国加州大学伯克利Muetterties讲座教授。
http://www.x-mol.com/university/faculty/49626